Naujas vėžio tyrimas nustatė, kad DNR, pasireiškianti mazgus primenančiomis klostėmis ir trečiąja gija tarp dviejų DNR grandinių, gali skatinti vėžio vystymąsi, o už šių neįprastų struktūrų susiformavimą gali būti atsakingas vienas svarbus reguliacinis fermentas.
Mokslininkai iš JAV Šiaurės vakarų ir La Chojos imunologijos instituto (LJI) aptiko, kad netekus TET fermentų – fermentų šeimos, kuri atlieka svarbų vaidmenį šalinant DNR metilinimo žymes, išsivysto B ląstelių limfoma. Sumažėjęs TET fermentų aktyvumas yra būdingas daugeliui vėžio formų.
Supratus mechanizmus, kurie skatina vėžio vystymąsi praradus TET funkcijas, gali atsiverti durys naujoms gydymo vaistais strategijoms, kurios kovotų su įvairiomis onkologinėmis ligomis, rašo scitechdaily.com.
Šis tyrimas neseniai buvo publikuotas žurnale „Nature Immunology“.
Ankstesni tyrimai rodė, kad kraujo vėžiu ir kietaisiais navikais sergančių pacientų organizmuose specifinės vėžio ląstelių mutacijos sunaikina TET funkcijas ir sukelia ląstelių sąveikos vėlavimus. Anksčiau tyrimai vėžio ląstelėse taip pat buvo nustatę tokius genominius nestabilumus kaip dvigrandiniai DNR kodo trūkiai.
Iki šiol šie du pavojingi ląstelių bruožai nebuvo susieti.
Keistos ir neįprastos struktūros, pasirodančios DNR
Šiaurės vakarų universiteto Feinbergo medicinos fakulteto ląstelių ir vystymosi biologijos asistuojantis profesorius Vipulas Shukla, LJI Vėžio imunoterapijos centro profesorė Anjana Rao ir Kalifornijos San Diego universiteto absolventė Daniela Samaniego – Castruita tikisi ištirti vieną potencialų būdą, kaip TET stoka ir genominis nestabilumas gali būti tarpusavyje susiję.
„TET funkcijos prarandamos sergant vėžiu; genominis nestabilumas pasireiškia sergant vėžiu, – teigė V. Shukla. – Genominis nestabilumas taip pat pasireiškia TET stokojančiose ląstelėse. Mes nustatėme, kad pakitusi antrinių DNR struktūrų reguliacija gali būti priežastis, kaip šie du įvykiai siejasi tarpusavyje“.
Mokslininkas iš brandžių pelių B ląstelių pirmiausia pašalino TET fermentus (TET2 ir TET3). Baltųjų kraujo ląstelių rūšis – B ląstelės – sudaro imuninės sistemos antikūnus, kurie saugo mūsų organizmą nuo infekcijų. Pasak V. Shuklos, TET fermentų pašalinimas turėjo milžiniškos įtakos B ląstelių homeostazei, ir netrukus pradėjo ryškėti genominiai nestabilumai.
„TET stokojančioms pelėms išsivystė limfoma, ir mes pastebėjome išryškėjusias žymes, susijusias su genominiu nestabilumu, pavyzdžiui, dvigrandinius DNR trūkius“, – teigė D. Samaniego – Castruita.
Tuomet komanda pabandė išsiaiškinti, kas vyksta molekuliniu lygiu. Ji atliko genomo analizę ir pastebėjo, kad be TET2 ir TET3, B ląstelių DNR pradėjo daugėti neįprastų struktūrų, vadinamų G kvadrupleksais ir R kilpomis.
Paprastai DNR atrodo kaip du paraleriniai traukinių bėgiai. Baltymai, judėdami palei šiuos bėgius, nuskaitydami ir perduodami kodą, bėgius šiek tiek praskiria. Tačiau paaiškėjo, kad abi minėtos DNR struktūros trukdė ląstelei nuskaityti DNR kodą. R kilpos, sudarytos iš RNR, įsiterpė į DNR tarsi trečiasis bėgis, o G kvadrupleksai išryškėjo tarsi mazgai išoriniuose bėgiuose, trukdę originaliosioms gijoms prasiskirti.
Anot V. Shuklos, dėl šių struktūrų DNR tampa labai trapi ir pažeidžiama.
„Jos funkcionuoja tarsi kliūtys DNR, ir jeigu jos tinkamai neišsisklaido, jos sukelia genominį nestabilumą, – teigė profesorius. – Šis tyrimas leido mums suprasti, kad bent viena priežastis, kodėl TET stokojančios ląstelės turi daugiau genominio nestabilumo, yra susijusi su šių struktūrų akumuliacija“.
Sulėtėjęs B ląstelių limfomos vystymasis
V. Shukla sakė norėjęs sužinoti, kodėl minimos struktūros apskritai atsiranda, nes tuomet jo komanda galėtų išsiaiškinti, kaip užkirsti joms kelią. Jie analizavo vieną reguliacinį fermentą DNMT1, kuris, kaip paaiškėjo, kinta reaguodamas į TET lygį.
TET stokojančiose B ląstelėse DNMT1 – baltymų, padedančių palaikyti DNR metilinimą – lygiai buvo didesni. DNR metilinimas yra svarbus genomo reguliacinis žymuo, kurį paprastai pašalina TET fermentai.
Komanda norėjo pažiūrėti, ar pašalinus DNMT1 baltymą iš TET stokojančių B ląstelių, atsistatytų G kvadrupleksų ir R kilpų struktūrų pusiausvyra.
Paaiškėjo, kad pašalinus DNMT1, žymiai sulėtėjo agresyvių B ląstelių limfomų vystymasis. Kaip ir buvo tikėtasi, G kvadruplekų ir R kilpų taip pat sumažėjo.
Mokslininkai planuoja toliau tyrinėti TET fermentų poveikį ir mano, kad G kvadrupleksų ir R kilpų reguliavimas gali būti vienas iš daugelio būdų, kaip TET fermentai kontroliuoja genomo stabilumą. Ateityje šio tyrimo rezultatai gali būti panaudoti gydant įvairiais vėžio tipais sergančius pacientus.
V. Shuklos laboratorija galiausiai tikisi, kad vaistai galės stabilizuoti anormalias struktūras ir galės efektyviai gydyti daugelio vėžio formų piktybiškas ląsteles. Profesorius pažymi, kad šioje srityje glūdi daug potencialo ir daug dalykų, kuriuos dar reikia išsiaiškinti.
„Šios struktūros yra tarsi juodosios dėžės, – teigė V. Shukla. – Įprastai kalbant apie DNR, įsivaizduoji linijinį kodą su keturiomis raidėmis. Tačiau tai verčia mąstyti ne tik apie pačią seką, bet ir būdus, kuriais DNR gali įgauti alternatyvius pavidalus be dvigubos spiralės. Šis tyrimas išryškina naują genomo biologijos aspektą“.
Neseniai prisijungęs prieš Šiaurės vakarų universiteto iš LJI, V. Shukla ir jo laboratorija daugiausia dėmesio skiria alternatyvioms DNR struktūrinėms formoms.
