Šių dienų Merkinės bažnyčios vietoje buvo žinyčia – lietuvių pagonių šventovė. Padavimai pasakoja, kad po ja į visas puses driekėsi paslaptingi urvai. Tarsi tuneliai apraizgę visas apylinkes, vesdavo į Liškiavoje buvusią pilį ir Šarūno kalną (Subartonių piliakalnį). Kovodami su naująją religija į Merkinės bažnyčios šventorių lietuviai naktimis tempė senojo tikėjimo stabus.
Miestelis, būdamas strategiškai svarbių upių santakoje, praeityje turėjo gausų gyventojų skaičių. Vietovė buvo kur kas svarbesnė už Kauno tvirtovę. Čia nuolat lankydavosi Lietuvos didieji kunigaikščiai ir Lenkijos karaliai. Medžiodavo Merkinės giriose ir miškuose. Apylinkėse statė bažnyčias ir varpines.
Vokiečių ordino ir Naugardo metraščiuose Merkinė minima jau tryliktame amžiuje. Upių santakoje, ant didžiojo piliakalnio stovėjo pilaitė. Kryžiuočiams ji buvo, kaip rakštis vienoje vietoje, o lietuviams teikė gynybinę funkciją. Miestelio teritoriją juosė aukšta, mūrinė siena, o bokštuose budėjo ginkluoti kariai.
Manoma, kad šią tvirtovę vasaromis lankė Lietuvos didysis kunigaikštis Jogaila. Lietuvai priėmus krikščionybę, savo rankomis krikštijo senojo tikėjimo pranašus. Pastatė pirmąją bažnyčią. Jogailos iniciatyva Merkinei suteiktos Magdeburgo miesto teisės. Vykdamas iš Vilniaus į Krokuvą pilyje ilsėdavosi Vytautas Didysis.
Merkinės muziejų puošia bronzinis Lietuvos didžiojo kunigaikščio Vladislovo Vazos biustas. Lenkijos karalius ypatingai mėgo Dainavos senąją sostinę. Vietovei suteikė įvairių privilegijų ir atleisdavo nuo mokesčių. Paskutinio apsilankymo Merkinėje metu pasijuto blogai. Nujausdamas artėjančią mirtį, tarnams liepė išnešti jį į miestelio aikštę. Norėjo parodyti miestelėnams, kad karaliai irgi miršta. Dzūkų akivaizdoje su šiuo pasauliu atsisveikino 1648 gegužės 20 d. Karaliaus mirtis merkiniškiams sukėlė nuostabą – pasakojimai apie tai sklido iš kartos į kartą.
Merkinės nelaimės prasidėjo netrukus po Vladislovo Vazos mirties. Septyniolikto amžiaus viduryje į Lietuvą pradėjo brautis švedai ir rusai. Merkinė buvo sudeginta visiškai. Nuniokotas miestelis daugiau niekada nepasiekė praeities galybės. Po penkiasdešimt metų Dainavos sotinėje trumpam buvo apsistojęs Rusijos caras Petras pirmasis. Vėliau Merkinė šaltiniuose vadinama jau tik mažu provincijos miesteliu.
Dingusios Merkinės rotušės vietoje rusai pastatė Viešpaties Kryžiaus vardo cerkvę. Nugriautos rotušės varpas pirmoje Lietuvos Respublikoje buvo perkeltas į katalikų bažnyčią. Manoma, kad miestelyje buvo trys bažnyčios. Išlikusios Švč. Mergelės Marijos Ėmimo į dangų šventovės amžius siekia Vytauto Didžiojo laikus.
Pirmoje Lietuvos Respublikoje Merkinė buvo valsčiaus centras. Turėjo daugiau nei du tūkstančius penkis šimtus gyventojų. Didžiąją dalį sudarė žydai. Mieste veikė lietuvių ir žydų mokyklos. Buvo nemažai krautuvių, policijos nuovada, vaistinė, sveikatos punktas. Kasmet vyko kultūriniai ir religiniai renginiai. Merkiniškiai linksmindavosi alinėse ir restoranuose. Veikė du kooperatyvai ir biblioteka su skaitykla.
Visos gatvės buvo apšviestos, tiesios ir išgrįstos akmenimis. Miestas turėjo savo vandentiekį ir elektrinę. Atvykę turistai apsistodavo nakvynės namuose. Nuosavų namų stogai buvo dengiami nebe šiaudais, o gontais (medinės lentelės). Plentas iš Merkinės į Perloją buvo vadinamas vienu gražiausių visoje Lietuvoje: medžių alėja užgoždavo dangų.
Merkinės pramonę palaikė grybų fabrikas. Supirkinėjo iš ūkininkų grybus, obuolius, uogas, net ir vaistažoles. Visa tai džiovino, perdirbo ir eksportavo. Tai buvo tarsi šeimos versliukas: dzūkų poros nuosavybė. Sausros metais skambėdavo skundai. Jei nėra grybų, dzūkui kaput: nei duonos, nei druskos.
Per Švento Roko atlaidus į tarpukario Merkinę sugužėdavo gausybė žmonių. Šventąjį miestelio gyventojai garbino jau seniai. Manoma, kad jis išgelbėjo miestelėnus nuo maro. Vienu metu merkiniškiai ėmė kristi kaip lapai. Bažnyčios vargonininkui sapnuose apsireiškė Šv. Rokas. Kitą rytą šventojo „abrozdėlis“ ėjo iš rankų į rankas – nelaimės baigėsi.
Kiekvienais metais, rugpjūčio 16 dieną, nuo pat ankstyvo ryto į Merkinę plūsdavo maldininkų minios. Prie šventoriaus moterų choras giedojo įvairias giesmes. Miestelį okupuodavo ubagų būriai. Su ištiesta ranka kaulydavo iš praeivių centų. Pardavinėjo gydomąsias dėles ir stebuklingas žoleles. Iš užgrobtų lenkų žemių atvykdavo lietuviai, prisimindavo gimtąją kalbą. „Perkupčiai“ ir „šmugelninkai“ su palapinėmis nuguldavo visą miestelio centrą.
Apylinkių ūkininkai smėlėtose dirvose augino geltonuosius lubinus – buvo puikus pašaras gyvuliams. Šiek tiek mažiau bolavo grikių ir javų laukų. Arimuose akmenis rinkdavo vežimais ir grįsdavo miestelio gatves. Merkinės ūkininkai garsėjo darbštumu. Jų sodybose kildavo radijo antenos ir perkūnsargiai.
